近日，國(guó)際仿制藥和生物類似藥協(xié)會(huì)（IGBA，全球仿制藥行業(yè)代理人，會(huì)員包括美國(guó)普享藥協(xié)會(huì)AMA）發(fā)布了一份題為《系統(tǒng)博弈——原研藥企常青策略對(duì)仿制藥和生物類似藥市場(chǎng)準(zhǔn)入影響的綜述》的報(bào)告，系統(tǒng)性揭示了原研藥企為延長(zhǎng)藥品市場(chǎng)壟斷期而采取的多種策略。

這些策略被統(tǒng)稱為“常青策略”（Evergreen Strategies），目的是通過延長(zhǎng)專利保護(hù)期限或利用監(jiān)管漏洞，阻礙仿制藥和生物類似藥進(jìn)入市場(chǎng)，從而維持藥品高價(jià)并限制市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。在全球藥品市場(chǎng)中，仿制藥和生物類似藥已占據(jù)超過70%的用量（Volume），在降低藥品成本、緩解國(guó)家醫(yī)療系統(tǒng)財(cái)務(wù)壓力以及提高患者可及性方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。報(bào)告認(rèn)為原研藥企的“常青策略”正在破壞這一平衡，并呼吁行業(yè)各方重新審視知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)與藥品可及性之間的平衡，努力構(gòu)建高質(zhì)量的專利體系以及健全的監(jiān)管框架。

在我國(guó)藥業(yè)加速全球化和創(chuàng)新化的時(shí)代，該報(bào)告對(duì)原研藥企，仿制藥企，以及藥品監(jiān)管部門，醫(yī)保和專利部門，均有可參考之處。

下面簡(jiǎn)要看看報(bào)告中羅列的7種主要“常青策略”及典型案例，審視這場(chǎng)也許永無休止的仿制創(chuàng)新系統(tǒng)博弈（Gaming System）。

注：以下措辭與觀點(diǎn)均源自IGBA報(bào)告，不代表識(shí)林觀點(diǎn)。

策略1：專利叢林（Patent Thickets）

原研藥企通過利用專利體系，針對(duì)同一藥品申請(qǐng)大量專利，從而延長(zhǎng)其專利藥品的市場(chǎng)壟斷期，這被稱為“專利叢林”，其目的是通過復(fù)雜的專利網(wǎng)絡(luò)提高仿制藥和生物類似藥企的市場(chǎng)準(zhǔn)入門檻，阻礙其競(jìng)爭(zhēng)能力。在一些地區(qū)，預(yù)防性禁令（Preliminary Injunctions，即訴訟未決時(shí)可阻止藥物上市）的存在使得專利叢林策略更為有效。

利托那韋（Ritonavir）用于治療艾滋病，自1994年首次申請(qǐng)專利以來，已形成超過800個(gè)專利家族，覆蓋化合物本身及其后續(xù)創(chuàng)新、變體、衍生物、與其他化學(xué)物質(zhì)的組合、生產(chǎn)方法和使用方法。帕博利珠單抗（Pembrolizumab，即K藥）年治療費(fèi)用約為16.5萬美元。截至2021年10月，其原研藥企已申請(qǐng)129項(xiàng)專利。利格列?。↙inagliptin）用于治療2型糖尿病，該品種及其復(fù)方制劑（利格列汀+二甲雙胍）在印度面臨原研藥企的多項(xiàng)專利侵權(quán)訴訟。盡管德里高等法院最終拒絕了預(yù)防性禁令請(qǐng)求，并指出原研藥企試圖通過重復(fù)申請(qǐng)專利來實(shí)現(xiàn)“常青”，但在訴訟期間（2022年2月至2023年3月），仿制藥企仍被阻止上市。

策略2：濫用專利鏈接（Patent Linkage）

專利鏈接策略將仿制藥或生物類似藥的審批、定價(jià)、報(bào)銷或列入醫(yī)保目錄與原研藥的專利狀態(tài)掛鉤，但并非僅僅對(duì)仿制藥企有利。原研藥企也可利用專利鏈接機(jī)制在審批過程中制造障礙，從而延長(zhǎng)其藥品的市場(chǎng)壟斷期，阻礙低價(jià)藥品進(jìn)入市場(chǎng)。

吡非尼酮（Pirfenidone）原研藥企通過專利鏈接策略起訴仿制藥企，延遲了仿制藥在加拿大審批。盡管仿制藥企最終勝訴，但整個(gè)訴訟過程耗時(shí)兩年，在此期間，低價(jià)版本的藥品無法上市。治療青光眼的拉坦前列素（Latanoprost）原研藥企則用類似策略延遲了仿制藥進(jìn)入意大利市場(chǎng)，導(dǎo)致患者七個(gè)月無法獲得低價(jià)藥品，增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)給意大利醫(yī)療系統(tǒng)帶來了1400萬歐元的額外成本。最終，原研藥企因?yàn)E用常青策略被罰款1340萬歐元。

策略3：限制“瘦身標(biāo)簽”（Skinny Label）

“瘦身標(biāo)簽”（也譯作“標(biāo)簽剔除”）本是監(jiān)管授予仿制藥和生物類似藥企在專利到期的適應(yīng)癥上盡早推出產(chǎn)品的一種制度安排。當(dāng)某一適應(yīng)癥存在專利保護(hù)時(shí)，仿制藥企可以選擇從說明書中移除該專利適應(yīng)癥，僅針對(duì)專利已到期的適應(yīng)癥推出產(chǎn)品。這一機(jī)制對(duì)于確保非專利適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)不被延遲至關(guān)重要。然而，原研藥企常常試圖限制“瘦身標(biāo)簽”的適用范圍，從而阻礙低價(jià)藥品的上市。

馬昔騰坦（Macitentan）用于治療肺動(dòng)脈高壓，其原研藥企在加拿大起訴了一家仿制藥企。盡管仿制藥企完全移除了專利適應(yīng)癥，但法院仍支持原研，限制了“瘦身標(biāo)簽”機(jī)制的使用。在美國(guó)，二十碳五烯酸乙酯（Icosapent ethyl）的原研藥企對(duì)仿制藥企提起專利侵權(quán)訴訟，盡管后者采用了“瘦身標(biāo)簽”并明確聲明不涉及專利適應(yīng)癥，原研仍然聲稱仿制藥企有意誘導(dǎo)醫(yī)生開具其仿制藥版本，從而直接侵犯專利。法院的介入導(dǎo)致仿制藥和生物類似藥企在采用“瘦身標(biāo)簽”策略時(shí)面臨法律不確定性，必須十分謹(jǐn)慎表述其藥品的適應(yīng)癥，以避免侵權(quán)指控。

策略4：產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)（Product Hopping）

產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)指的是原研藥企在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)前夕推出略微改良或下一代版本的藥品，并鼓勵(lì)市場(chǎng)轉(zhuǎn)向新版本。新版本通常受到更新、更晚到期的專利保護(hù)。原研藥企往往會(huì)停產(chǎn)原版本，從而迫使患者轉(zhuǎn)向新版本。即使新版本沒有專利保護(hù)，這種策略仍會(huì)造成重大影響。原研藥企可以令原版本的仿制藥和生物類似藥過時(shí)，導(dǎo)致開發(fā)成本浪費(fèi)，并延遲競(jìng)爭(zhēng)。

在印度，阿爾茨海默病藥物美金剛（Memantine）原研藥企通過產(chǎn)品跳躍策略，將片劑（Namenda IR?）替換為膠囊版本（Namenda XR）。盡管兩者成分相同，但新版本價(jià)格更高，醫(yī)生更多地開具新版本處方。蓋胃平原研藥企在仿制藥即將上市英國(guó)之際，推出了名為新版本（Gaviscon Advance Liquid），并從英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)（NHS）數(shù)據(jù)庫(kù)中撤回了原版本（Gaviscon Original Liquid）。由于醫(yī)生廣泛依賴NHS數(shù)據(jù)庫(kù)開具處方，這一策略導(dǎo)致醫(yī)生只能更多地開具新版本處方。此舉被英國(guó)競(jìng)爭(zhēng)管理局發(fā)現(xiàn)。最終，原研藥企承認(rèn)違反了英國(guó)和歐洲的競(jìng)爭(zhēng)法，并同意支付1020萬英鎊的罰款。

策略5：定價(jià)策略（Pricing Strategies）

原研藥企通過掠奪性定價(jià)將藥品價(jià)格設(shè)定在不合理的低水平，迫使仿制藥和生物類似藥企退出市場(chǎng)或阻止其進(jìn)入和擴(kuò)大市場(chǎng)份額。大幅度降價(jià)看似為患者提供了短期利益，但本質(zhì)上仍是一種反競(jìng)爭(zhēng)行為，其目的是排擠競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手并維持長(zhǎng)期的市場(chǎng)壟斷，長(zhǎng)遠(yuǎn)來看仍會(huì)對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)的可持續(xù)性、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的健康發(fā)展以及患者的長(zhǎng)期利益產(chǎn)生負(fù)面影響。

美羅華（Rituximab）原研藥企通過將價(jià)格設(shè)定在低于產(chǎn)品成本的水平，試圖在關(guān)鍵的公共招標(biāo)中阻止生物類似藥的進(jìn)入阿根廷市場(chǎng)。此外，該公司在烏拉圭也采取了類似的定價(jià)策略，但被烏拉圭反壟斷機(jī)構(gòu)罰款81.45萬美元，后因法院未認(rèn)定其為非法行為而撤銷罰款。赫賽?。═rastuzumab）的原研藥企通過扭曲競(jìng)爭(zhēng)的定價(jià)策略在羅馬尼亞的招標(biāo)中排除生物類似藥。這一行為被羅馬尼亞競(jìng)爭(zhēng)管理局認(rèn)定為反競(jìng)爭(zhēng)行為，并處以947萬歐元的罰款。該判決最終被羅馬尼亞最高法院確認(rèn)。

策略6：詆毀（Denigration）

有些原研藥企通過詆毀仿制藥和生物類似藥的安全性和有效性，誤導(dǎo)醫(yī)生和患者，使其對(duì)這些藥品產(chǎn)生不信任感，并影響公眾輿論，促使患者繼續(xù)購(gòu)買價(jià)格更高的原研藥。

2017年，法國(guó)競(jìng)爭(zhēng)管理局發(fā)現(xiàn)，芬太尼透皮貼劑（Durogesic）原研藥企濫用其市場(chǎng)支配地位，試圖說服法國(guó)藥品安全機(jī)構(gòu)不要在國(guó)家層面授予競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的仿制藥地位，盡管這些產(chǎn)品已在歐盟層面獲得批準(zhǔn)；此外原研還通過虛假宣傳和誤導(dǎo)性語(yǔ)言，詆毀仿制藥的安全性和有效性，制造醫(yī)療專業(yè)人士的懷疑。這種策略取得了顯著效果，超過一半的法國(guó)藥房受到誤導(dǎo)，導(dǎo)致仿制藥的市場(chǎng)滲透率極低。

策略7：濫用獨(dú)占期（Misuse of Exclusivity）

原研藥企不僅濫用專利保護(hù)，還可能濫用獨(dú)占期，如數(shù)據(jù)獨(dú)占期和市場(chǎng)獨(dú)占期。這些監(jiān)管獨(dú)占期旨在保護(hù)原研藥企的研發(fā)投入，但當(dāng)獨(dú)占期到期后，仿制藥和生物類似藥企應(yīng)被允許進(jìn)入市場(chǎng)，從而增加患者對(duì)低價(jià)藥品的可及性。然而，原研藥企常常試圖盡可能延長(zhǎng)獨(dú)占期，以維持市場(chǎng)壟斷并繼續(xù)獲取高額利潤(rùn)。

在歐盟，伊馬替尼（Glivec）原研藥企通過獲取其產(chǎn)品組合中另一種藥物（達(dá)沙替尼，Tasigna）的孤兒藥獨(dú)占權(quán)，成功延長(zhǎng)了伊馬替尼的獨(dú)占期。由于這種策略，其仿制藥的上市時(shí)間被推遲了六年。上一代藥王阿達(dá)木單抗（Humira）原研藥企在墨西哥通過每次新增適應(yīng)癥時(shí)延長(zhǎng)數(shù)據(jù)獨(dú)占期（每次延長(zhǎng)5年）的方式，將獨(dú)占期從2003年首次獲批后的五年延長(zhǎng)到至少2024年，將生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)推遲了十六年。