文章來源：小藥說藥
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引言
過去30年，癌癥疫苗領(lǐng)域經(jīng)歷了從“希望之星”到“臨床挫折”，再到“技術(shù)復(fù)興”的跌宕歷程。預(yù)防性疫苗（如HPV疫苗）的成功讓宮頸癌等病毒相關(guān)癌癥死亡率大幅下降，但治療性癌癥疫苗的研發(fā)卻屢屢碰壁。隨著腫瘤免疫學(xué)、基因測序技術(shù)和新型疫苗平臺的突破，這一領(lǐng)域正迎來“第二春”——尤其是針對腫瘤特異性抗原（TSA）的個性化疫苗，在早期癌癥和癌前病變中展現(xiàn)出令人振奮的臨床潛力。
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一、癌癥疫苗的作用機制
治療性癌癥疫苗理想情況下應(yīng)能產(chǎn)生足夠數(shù)量、質(zhì)量和多樣性的腫瘤特異性CD4+和CD8+T細胞，以及對持久免疫記憶至關(guān)重要的干細胞樣記憶T細胞，以誘導(dǎo)強大和持久的抗腫瘤反應(yīng)。癌癥疫苗通過基于細胞的平臺或以肽或核酸的形式遞送腫瘤抗原。這些抗原必須與免疫佐劑一起給藥，以有效激活表達T細胞激活所需共刺激分子的樹突狀細胞。
遞送的抗原被樹突細胞吸收，并呈現(xiàn)在主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類和II類分子上。然后，幼稚的T細胞可以通過T細胞受體（TCR）識別MHC，T細胞上表達的CD28和樹突狀細胞上表示的CD80或CD86共受體之間的共刺激受體激活導(dǎo)致T細胞活化、增殖和分化。最后，在疫苗引發(fā)并擴增抗原特異性T細胞后，這些效應(yīng)T細胞隨后進入并滲透到腫瘤中，參與癌癥細胞殺傷。
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臨床前和臨床研究表明，雖然疫苗可以誘導(dǎo)新抗原特異性T細胞浸潤TME，但單獨接種疫苗最終會導(dǎo)致反調(diào)節(jié)免疫信號的上調(diào)，如抑制性免疫檢查點的表達，從而導(dǎo)致T細胞耗竭。為了避免這種情況，疫苗可以與ICIs和其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，以維持T細胞活化，這在高腫瘤負荷環(huán)境中尤其如此。
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二、癌癥疫苗的類型
盡管在早期臨床試驗中正在測試各種佐劑和遞送平臺試驗，但哪種佐劑和遞送系統(tǒng)在產(chǎn)生抗腫瘤免疫方面最有效仍是一個懸而未決的問題。
肽疫苗
肽疫苗通常與公共或預(yù)測的個性化腫瘤表位相對應(yīng)，并與一種或多種免疫佐劑結(jié)合使用。肽疫苗的生產(chǎn)過程相對簡單，可皮下或肌肉注射給藥，并在人體內(nèi)表現(xiàn)出良好的安全記錄。盡管最初的癌癥疫苗研究通常使用人類白細胞抗原（HLA）I類限制性短肽（8-10個），但后來人們發(fā)現(xiàn)了合成長肽（SLP）（通常長度為20-30個氨基酸）的潛在優(yōu)勢。與短肽不同，SLP含有MHC I類和II類表位，允許從單個肽誘導(dǎo)CD8+和CD4+T細胞。SLP在呈現(xiàn)于MHC分子上之前需要APC的處理，這提供了降低誘導(dǎo)免疫耐受風(fēng)險的理論益處。鑒于疫苗誘導(dǎo)的CD4+T細胞在SLP疫苗中占主導(dǎo)地位，可能需要更高水平的CD8+T細胞來提高療效，以實現(xiàn)更大的直接腫瘤溶解和治療效果。另外，SLP可以包含MHC I類和II類表位，評估抑制性CD4+T細胞群以及調(diào)節(jié)性T細胞的誘導(dǎo)也很重要，這可能抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。
核酸疫苗
與肽疫苗相比，核酸疫苗利用基于DNA或RNA的平臺，具有快速可擴展性和卓越的通用性的優(yōu)勢?；诤怂岬囊呙缈梢跃幋a多種分子模板，這允許共同遞送“內(nèi)置”佐劑，從而確保樹突細胞同時接受佐劑和抗原進行適當?shù)募せ睢＿@種佐劑可以是載體內(nèi)共編碼的刺激性基因產(chǎn)物，也可以是核酸載體本身的天然免疫原性作用。
新冠肺炎大流行顯著推動了癌癥mRNA疫苗的開發(fā)。最近的個性化mRNA疫苗在切除的黑色素瘤和PDAC聯(lián)合ICI的佐劑設(shè)置中顯示出臨床成功的早期跡象。值得注意的是，由于APCs表達PRRs，外源mRNA會產(chǎn)生固有的免疫佐劑效應(yīng)。然而，這種先天感知反過來會導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯的停止和mRNA降解的增加。因此，人們的努力也集中在平衡載體免疫原性和抗原表達的化學(xué)修飾上。例如，加入核苷類似物（如假尿苷）或增加鳥苷胞嘧啶（GC）含量可以降低TLR感應(yīng)并降低先天免疫原性。此外，同樣需要注意的是，LNPs也具有先天佐劑作用，其機制可能與載體本身的固有佐劑作用不同。需要進一步的臨床前和臨床試驗來比較這些機制不同的佐劑方法的療效和免疫能力。
DNA疫苗與RNA疫苗類似，具有共編碼多種抗原、佐劑和其他免疫刺激信號的優(yōu)點。最近的一項試驗測試了與編碼白細胞介素-12（IL-12）的個性化DNA疫苗（GNOS-PV02）聯(lián)合pembrolizumab的的安全性和免疫原性，用于肝細胞癌（HCC）患者。然而，DNA疫苗關(guān)鍵的局限性是相對較低的免疫原性（與mRNA疫苗相比），以及需要電穿孔形成膜孔，以增強核酸的吸收，從而增強免疫原性。
基于細胞的疫苗
基于細胞的疫苗既包括載有抗原的自體APC，即樹突細胞，也包括基因工程表達免疫激活信號的癌癥細胞系。后者通常是自體患者來源的細胞系和同種異體癌癥細胞系。例如，GVAX是一種經(jīng)過致死性照射的異基因全細胞腫瘤疫苗，GVAX已用于多種癌癥的多項臨床試驗。基于細胞的疫苗可以通過遞送特異性抗原或表達宿主抗原的癌癥細胞與樹突細胞成熟信號（如GM-CSF）組合，“誘導(dǎo)”樹突細胞獲得抗原以呈遞給T細胞。迄今為止唯一獲得FDA批準的癌癥治療性疫苗是基于樹突細胞的前列腺癌癥疫苗sipuleucel-T。
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三、癌癥疫苗佐劑
TLR激動劑
TLR激動劑是刺激TLR的合成分子，TLR是APC上表達的模式識別受體，負責(zé)感知病原體或受損細胞產(chǎn)物。通過模擬微生物刺激，這些激動劑有效地激活和成熟樹突細胞。最常用的疫苗佐劑是TLR3激動劑聚ICLC，它在多個針對多種癌癥的肽疫苗臨床試驗中具有廣泛的應(yīng)用。TLR9激動劑CpG寡脫氧核苷酸（ODN）也被用作ELI-002癌癥疫苗的一部分，在最近的研究中，ELI-002疫苗接種顯示了免疫原性，并有證據(jù)表明，在癌癥和結(jié)直腸癌患者的輔助環(huán)境中，循環(huán)腫瘤DNA清除。最后，還測試了TLR激動劑與Montanide ISA 51的組合，以增強T細胞活化。
STING激動劑
STING激動劑，如環(huán)二核苷酸（CDNs），也在多種小鼠模型中顯示出抗腫瘤療效。cGAS-STING信號通路導(dǎo)致I型干擾素的產(chǎn)生，以及樹突狀細胞的激活和成熟。然而，這些藥物在人體臨床試驗中的成功有限，部分原因是它們的全身降解迅速，淋巴吸收不良。
最后，最新的進展集中在更有效和直接地將佐劑和感興趣的抗原共遞送到樹突狀細胞上。最近的一種方法使用了納米盤，由于其尺寸小，可以改善對淋巴結(jié)的遞送和樹突細胞的攝取。臨床前研究在小鼠和非人靈長類動物產(chǎn)生了強烈的T細胞反應(yīng)，該策略有效地共同傳遞先天免疫刺激，同時避免了單獨用肽靶向樹突細胞時可能引發(fā)的潛在耐受性反應(yīng)。
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四、癌癥疫苗的臨床研究進展
靶向TAA的疫苗
目前，由于缺乏廣泛、快速和成本效益高的腫瘤基因組測序，癌癥疫苗主要針對TAA。已進入臨床的TAA靶向疫苗包括間皮素（靶向胰腺癌和間皮瘤）和人類端粒酶（靶向多種癌癥）。然而，這些和許多其他TAA靶向疫苗在臨床試驗中通常未能顯示出臨床活性的確鑿證據(jù)。在已進入臨床的數(shù)百種TAA靶向癌癥疫苗中，只有sipuleuceel-T最終證明了總體生存益處。Sipuleuceel-T，一種基于自體樹突狀細胞的疫苗，靶向前列腺癌癥中的前列腺酸性磷酸酶。在一項III期隨機試驗中，Sipuleuceel-T當與IL-2聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤時，可以提高PFS和客觀反應(yīng)率。
此外，在TAA的許多陰性臨床試驗中，也可能有亞組患者可能受益。例如，靶向HLA-A2陽性非小細胞肺癌中多個TAA的III期ATALANTE-1試驗，在總體人群中顯示出不顯著的存活率增加趨勢，但在ICIs繼發(fā)耐藥性的關(guān)鍵亞組中顯示出存活率顯著增加。這些初步結(jié)果為使用更具免疫原性的當代疫苗平臺針對TAA的疫苗提供了一些新的希望，在這個時代，疫苗的臨床潛力可能由對ICI的反應(yīng)來決定。
靶向新抗原的疫苗
新抗原產(chǎn)生于腫瘤特異性改變，如單核苷酸變異、染色體易位、基因融合、插入或缺失、整合的病毒開放閱讀框、異常RNA剪接和異常翻譯后修飾。在某些情況下，靶向新抗原的疫苗有可能比靶向TAAs的疫苗引發(fā)更強的免疫反應(yīng)，因為與自身有足夠差異的抗原可以逃避中樞耐受機制?，F(xiàn)在人們普遍認識到，ICI對表達大量新抗原或高度免疫原性新抗原的腫瘤更有效。此外，靶向新抗原的另一個優(yōu)點是，它們在腫瘤內(nèi)的特異性表達理論上可以降低自身免疫的風(fēng)險。
針對多種新抗原的個性化新抗原疫苗的首次臨床試驗于2015年啟動，該試驗確定了疫苗接種后血液中新生新抗原特異性T細胞的產(chǎn)生可行性和安全性和。目前有多個個性化新抗原疫苗正在進行多個III期臨床試驗，首次發(fā)表的個性化新抗原疫苗的隨機II期試驗取得了有希望的結(jié)果。在一項涉及切除黑色素瘤患者的研究（KEYNOTE-942）中，與單獨使用pembrolizumab相比，在pembrolizumab中添加個性化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）可將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低49%。遠處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險的降低更為明顯（62%），總體生存率呈現(xiàn)出令人鼓舞的趨勢。
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結(jié)語
關(guān)于癌癥疫苗的一些最關(guān)鍵的問題仍然需要臨床給出回答：個性化新抗原疫苗和現(xiàn)成平臺之間的最佳平衡是什么，或者兩者的潛在組合是什么？癌癥疫苗作為獨立療法或與其他免疫調(diào)節(jié)療法聯(lián)合使用會成功嗎？癌癥疫苗能否達到超越微轉(zhuǎn)移環(huán)境的療效？癌癥治療疫苗最適合靶向哪些腫瘤類型？癌癥疫苗每一次臨床的成功和失敗都將為這些問題提供有價值的見解。隨著新數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，未來十年癌癥疫苗具有巨大的突破潛力，必將從一種期望轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤治療的基石。
