文章來源：生物谷
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在悲痛之余，我們不得不正視一個現(xiàn)實(shí)：盡管全球新冠疫情逐漸成為歷史，但我們對傳染病的關(guān)注似乎有所減弱。然而，流感和其他呼吸道感染仍然是導(dǎo)致全球死亡和住院的主要原因，其威脅不容忽視。
流感并非普通感冒，它常常帶來一系列更為嚴(yán)重的全身癥狀，如持續(xù)高燒、極度疲乏無力、劇烈咳嗽以及呼吸困難等。并且，流感的特點(diǎn)之一就是病程急促，癥狀可能在短時間內(nèi)迅速加重，特別是對于那些有基礎(chǔ)疾病或免疫力較弱的人群，流感可能引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至危及生命。
由于流感與普通感冒的癥狀非常相似，許多人往往會誤將其當(dāng)作普通感冒處理，試圖通過“身體自愈”或是自行用藥來解決問題。但這種做法可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。事實(shí)上，流感的威脅遠(yuǎn)超我們的想象。
全球研究揭示流感的多重影響
此前一項(xiàng)發(fā)表在《開放論壇傳染病》雜志上的題為“Age Differences in Comorbidities, Presenting Symptoms, and Outcomes of Influenza Illness Requiring Hospitalization: A Worldwide Perspective From the Global Influenza Hospital Surveillance Network”的全球研究，揭示了流感對不同年齡段人群產(chǎn)生的不同影響。這項(xiàng)由全球流感醫(yī)院監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)（GIHSN）進(jìn)行的研究，共覆蓋了18個國家的合作項(xiàng)目，分析了2018-2019年流感季節(jié)期間超過16,000名住院患者的數(shù)據(jù)。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，在流感并發(fā)癥、癥狀表現(xiàn)以及最終死亡率方面，存在顯著的年齡相關(guān)差異。
GIHSN在全球19個地點(diǎn)采用了標(biāo)準(zhǔn)化的監(jiān)測方案，涵蓋了包括北半球、南半球和熱帶地區(qū)在內(nèi)的不同地理區(qū)域。研究人員招募了符合流感樣疾?。↖LI）特定標(biāo)準(zhǔn)的住院患者，主要納入標(biāo)準(zhǔn)是急性疾病伴有全身癥狀（發(fā)熱、頭痛、肌痛、不適）和至少一種呼吸道癥狀（咳嗽、喉嚨痛、呼吸急促）。通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)確認(rèn)流感感染后，研究人員收集了詳細(xì)的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)（年齡、性別、吸煙狀況、疫苗接種狀況）、既往并發(fā)癥信息（例如心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾?。┮约芭R床結(jié)局（重癥監(jiān)護(hù)室入住率、死亡率）。
研究證實(shí)，A/H1N1pdm09是流行最廣泛的毒株（占確診病例的49.2%），盡管如此，全球范圍內(nèi)也觀察到了所有四種流行毒株（A/H1N1pdm09、A/H3N2、B/Yamagata樣和B/Victoria樣）。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)病毒毒株和患者特征均存在顯著的年齡差異：
●?癥狀：發(fā)熱和咳嗽是最常見的癥狀，但其流行率隨年齡增長而下降。相反，呼吸急促在年輕成人中不常見，但隨年齡增長顯著增加。這表明老年人流感的臨床表現(xiàn)或有所不同。
●?并發(fā)癥：并發(fā)癥的流行率隨年齡和地理位置而異。5歲以下兒童通常沒有潛在疾病，而老年人則心血管疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的負(fù)擔(dān)較高。低收入地區(qū)的地點(diǎn)顯示出更高的感染性并發(fā)癥（HIV、結(jié)核?。┝餍新省?/p>
●?病毒毒株分布：A/H1N1pdm09在年輕人群中更為普遍，而A/H3N2則更常見于老年人群。B型流感病毒則主要在最年輕和最年長的群體中檢測到。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在評估嚴(yán)重流感風(fēng)險時考慮流行毒株的重要性。
●?死亡率和重癥監(jiān)護(hù)室入?。?/strong>患有糖尿病或慢性阻塞性肺疾病的中老年人死亡和重癥監(jiān)護(hù)室入住的幾率顯著增加。而男性的幾率相對較低。流感疫苗接種也與降低風(fēng)險相關(guān)。值得注意的是，所有年齡段的人都出現(xiàn)了需要進(jìn)入ICU或死亡的情況，可見流感的廣泛影響。
圖注：2018/2019流感季節(jié)實(shí)驗(yàn)室確診流感病例中，死亡或入住重癥監(jiān)護(hù)病房這一復(fù)合嚴(yán)重結(jié)局的邏輯回歸模型中的優(yōu)勢比（圓圈）及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間（水平線段）
綜上，該研究表明，無論是病毒本身還是患者的個體因素，都在流感的病情發(fā)展過程中起到了重要作用。并發(fā)癥和癥狀表現(xiàn)的年齡相關(guān)差異極大地影響了疾病的嚴(yán)重程度及其最終結(jié)果。因此，強(qiáng)烈建議推廣流感疫苗接種，尤其是針對老年人和有基礎(chǔ)病的人群。
感染期間扮演關(guān)鍵角色的感官通路
流感還有一個主要癥狀是讓人覺得很「虛弱」。這可不是矯情，是身體在提醒你：需要停一停，休息一下。
哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在2023年的一項(xiàng)突破性研究揭示了這種虛弱感背后的科學(xué)原理——一條先前未知的感官通路，該通路通過特定的神經(jīng)元群體檢測前列腺素E2（PGE2），并向大腦發(fā)送信號，從而引發(fā)疾病反應(yīng)。這些神經(jīng)元位于舌咽神經(jīng)中，它們在感染期間扮演著關(guān)鍵角色。
在研究過程中，哈佛團(tuán)隊(duì)首先確認(rèn)了PGE2（一種在感染期間產(chǎn)生的分子）及其與EP3受體相互作用在疾病中的作用。他們給小鼠感染了甲型流感病毒，并觀察到了典型的疾病行為：食物和水?dāng)z入量減少、活動能力下降、體重減輕，以及最終生存率降低。
隨著病毒劑量的增加，癥狀也變得更加嚴(yán)重。重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，給予布洛芬或阿司匹林（這兩種藥物都能抑制PGE2的合成）能夠顯著緩解這些癥狀并提高生存率（這是小鼠，人體用藥需咨詢醫(yī)生）。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，只有阻斷EP3受體才能復(fù)制布洛芬和阿司匹林的效果，從而證實(shí)了EP3受體的關(guān)鍵作用。
為了確定EP3受體的確切位置，研究人員使用了條件性敲除Ptger3基因（編碼EP3受體）的轉(zhuǎn)基因小鼠。他們采用了兩種Cre重組酶品系：Nestin-cre（靶向中樞神經(jīng)元）和Advillin-creER（靶向外周神經(jīng)元）。結(jié)果顯示，在外周而非中樞EP3受體被敲除的小鼠中，流感引起的疾病癥狀顯著減輕，這表明關(guān)鍵的EP3受體作用發(fā)生在外周。
圖注：罕見的轉(zhuǎn)錄組定義的感覺神經(jīng)元介導(dǎo)流感反應(yīng)
EP3受體在多種類型的外周神經(jīng)元中表達(dá)。研究人員重點(diǎn)關(guān)注了舌咽和迷走感覺神經(jīng)元，因?yàn)樗鼈兡軌蚩刂茪獾?。他們使用腺相關(guān)病毒（AAVs）選擇性敲除包含這些神經(jīng)元胞體的結(jié)節(jié)-頸靜脈-耳神經(jīng)節(jié)中的Ptger3基因。結(jié)果導(dǎo)致疾病癥狀顯著減少，進(jìn)一步證實(shí)了這些感覺神經(jīng)元的參與。
通過單細(xì)胞RNA測序和各種Cre驅(qū)動品系進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，研究人員確定了一個表達(dá)Gabra1基因的舌咽神經(jīng)元亞群是關(guān)鍵參與者。在這些表達(dá)Gabra1的NP9神經(jīng)元中敲除EP3受體，同樣使小鼠的疾病癥狀顯著減少，效果類似于布洛芬治療。
為了最終確認(rèn)Gabra1神經(jīng)元的作用，研究人員采用了兩種方法：白喉毒素介導(dǎo)的Gabra1神經(jīng)元消融和雙側(cè)舌咽神經(jīng)切斷。這兩種方法都顯著減輕了流感引起的疾病癥狀，進(jìn)一步證明這些神經(jīng)元是氣道至大腦感官通路的關(guān)鍵組成部分。
圖注：PGE2（前列腺素E2）通過舌咽感覺神經(jīng)元發(fā)揮作用
這些發(fā)現(xiàn)對開發(fā)治療流感和其他呼吸道疾病的新療法具有重要意義。針對這一特定通路可能提供一種更有效且有針對性的方法來緩解疾病癥狀，從而可能減輕這些疾病的負(fù)擔(dān)。未來，我們或許能夠通過干預(yù)這條感官通路，幫助患者更快恢復(fù)健康，減少因流感帶來的痛苦和不便。
流感病毒極易在家庭中傳播，尤其是兒童更易成為傳染源
在出現(xiàn)流感癥狀時，及時治療患者固然重要，但同樣不可忽視的是將患者與其他人員隔離，以防止病毒進(jìn)一步傳播。
一項(xiàng)發(fā)表在PNAS Nexus上的新研究揭示了流感病毒脫落和癥狀表現(xiàn)的動力學(xué)特征，為改進(jìn)隔離策略以遏制病毒傳播提供了新視角。
所謂“病毒脫落”，指的是病毒從感染者體內(nèi)通過各種途徑釋放到環(huán)境中的過程。這一過程是病毒傳播的重要環(huán)節(jié)，直接影響著病毒的傳播范圍和速度。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）及其他機(jī)構(gòu)的研究人員在2017年至2020年期間進(jìn)行了一項(xiàng)多季節(jié)的家庭傳播研究，旨在追蹤家庭內(nèi)部的流感感染情況。
該研究納入了至少有一名成員經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為流感感染的家庭。參與者每天提供鼻拭子樣本，并填寫癥狀日記。鼻拭子樣本用于實(shí)時逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）檢測，以測量病毒載量（根據(jù)循環(huán)閾值或Ct值推斷——Ct值越低表示病毒載量越高）。癥狀日記記錄了是否存在八種流感樣疾?。↖LI）癥狀：發(fā)熱、咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、鼻塞、疲勞、呼吸急促和喘息。
研究人員制定了三種癥狀評分：
??SILI：強(qiáng)調(diào)發(fā)熱、咳嗽和喉嚨痛的加權(quán)評分。
??SANY：包括發(fā)熱、呼吸急促和喘息的加權(quán)評分，更側(cè)重于下呼吸道癥狀。
??SUNW：所有報告癥狀的非加權(quán)計數(shù)。
利用這些數(shù)據(jù)，研究人員擬合了非線性混合效應(yīng)模型，分析了病毒脫落（Ct值）與癥狀評分之間的關(guān)系，并按年齡和疫苗接種狀態(tài)進(jìn)行了分層。他們使用不同的概率分布（如對數(shù)正態(tài)、伽馬和威布爾）來模擬脫落和癥狀的軌跡，并比較模型擬合度。最佳擬合模型用于估計關(guān)鍵指標(biāo)，如脫落和癥狀的持續(xù)時間和峰值。最后，他們模擬了不同隔離策略對隔離前后病毒脫落量的影響，考慮了關(guān)于脫落病毒傳染性的不同假設(shè)。
該研究納入了116名有足夠數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的家庭接觸者。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)如下：
●?年齡差異：與年齡較大的組別相比，5歲以下兒童的病毒脫落峰值顯著更高，脫落持續(xù)時間更長，ILI癥狀評分也更高。這表明年幼兒童可能是更重要的傳播源。
●?癥狀前脫落：在出現(xiàn)ILI癥狀的105人中，大多數(shù)人（63人）在癥狀出現(xiàn)前脫落的病毒量不到總量的10%。這意味著雖然存在癥狀前脫落，但它在總體病毒脫落中所占比例相對較小。
●?隔離后脫落：在推薦的隔離期（發(fā)熱消退后24小時或癥狀出現(xiàn)后5天）后可能發(fā)生的脫落量因個體、所選隔離終點(diǎn)以及對脫落病毒傳染性的假設(shè)而異。這凸顯了確定普遍有效的隔離期的難度。
●?疫苗的作用：研究發(fā)現(xiàn)，疫苗接種狀態(tài)影響了癥狀評分動態(tài)（特別是使用SILI評分），這表明疫苗接種可能改變了癥狀的嚴(yán)重程度或持續(xù)時間。
●?傳染性：研究人員強(qiáng)調(diào)，Ct值反映的是總病毒RNA，而不一定是傳染性病毒。他們探索了不同時間點(diǎn)的傳染性場景，表明隔離后的剩余傳播潛力高度依賴于這些假設(shè)。
這些研究發(fā)現(xiàn)，雖然當(dāng)前的隔離方式很有幫助，但可能無法完全捕捉流感的傳播動力學(xué)，尤其是在年幼兒童中。這說明需要進(jìn)一步研究以更好地了解病毒載量、傳染性和癥狀表現(xiàn)之間的關(guān)系，從而優(yōu)化隔離策略并減少流感傳播。
小結(jié)
綜合上面的三篇研究，我們知道流感不僅僅是一場感冒，它是一種嚴(yán)重的急性呼吸道傳染病，癥狀重且易引發(fā)并發(fā)癥，尤其對老人、小孩和有基礎(chǔ)病的人群會構(gòu)成特別的威脅。并且，不同年齡段感染流感后的癥狀、并發(fā)癥以及病毒類型各有差異，這進(jìn)一步凸顯了及時就醫(yī)診斷的重要性。
科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，流感會讓身體里的某個神經(jīng)通路“報警”，讓大腦知道我們生病了。這一突破性發(fā)現(xiàn)為未來開發(fā)更有效的治療方法鋪平了道路。
此外，研究也證實(shí)流感病毒在家中的傳播尤為容易，尤其是小孩更易傳給其他人。盡管現(xiàn)有的隔離措施已有所成效，但仍需進(jìn)一步研究以優(yōu)化這些策略，確保更有效地遏制病毒傳播。
對于我們每個人來說，注意個人衛(wèi)生、接種流感疫苗、定期開窗通風(fēng)、科學(xué)認(rèn)知流感、一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，應(yīng)及時就醫(yī)并遵醫(yī)囑，或可以更好地保護(hù)自己和家人！
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